Depuis son adolescence, Enola Holmes mène une vie de femme indépendante en plein coeur de Londres. Un beau jour, une jeune lady en détresse vient implorer l'aide de Sherlock.
1889, Londres. Enola enquête sur la disparition de Lady Blanchefleur del Campo lorsqu'elle apprend que ses frères, Sherlock et Mycroft, la recherchent désespérément.