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Les aventures de Kara Zor-El, la cousine de Superman, alias Supergirl.

Kara a désormais quitté la sécurité de son emploi d'assistante de Cat Grant afin de découvrir ce qu'elle voulait vraiment faire de sa vie.

Attristée par le départ de Mon-El, Kara décide de se consacrer principalement à sa vie de Supergirl en mettant de côté sa vie d'humaine, ce qui va vite inquiéter sa famille et à ses amis.

Kara parvient à gérer sa carrière de journaliste et sa vie comme Supergirl, protectrice de la Terre avec le départ de Superman pour Argo.

La saison cinq apporte plus de changements pour Supergirl. CatCo Worldwide Media a un nouveau propriétaire et un nouveau journaliste vedette.