Nathan Drake, voleur astucieux et intrépide, est recruté par le chasseur de trésors chevronné Victor "Sully" Sullivan pour retrouver la fortune de Ferdinand Magellan, disparue il y a 500 ans.
Surgies des flots, des hordes de créatures monstrueuses déclenchent une guerre qui fait des millions de victimes et épuise les ressources naturelles de l'humanité.