La tranquillité du village gaulois d'Astérix est perturbée par des extra-terrestres qui débarquent en Armorique pour y chercher le secret de la potion magique qui rend invincible.
Toto revient pour de nouvelles blagues, entouré de Mme Jolibois l'institutrice, de ses copains de classe, Yassine, Olive, Igor et Carole, de sa famille au complet ainsi que de nouveaux personnages.
Les jolies nombrilistes, Jenny et Vicky, apprennent que leur amie Karine, gentille mais peu gâtée par la nature, s'apprête à sortir avec Dan. Elles décident de saboter l'idylle naissante.
Chaque gag de Titeuf pose un regard complice sur les problèmes de la vie d'un grand petit enfant qui saute à pieds joints dans le monde avec une énergie débordante.
Dans un futur lointain, la Terre est une société démocratique universelle. Les voyages dans le temps sont possibles ainsi que la rencontre de civilisations extraterrestres.