Ruben et Lou, ensemble à la ville comme à la scène, sillonnent les Etats-Unis entre deux concerts. Un soir, Ruben est gêné par des acouphènes, et un médecin lui annonce qu'il sera bientôt sourd.
Nathan Drake, voleur astucieux et intrépide, est recruté par le chasseur de trésors chevronné Victor "Sully" Sullivan pour retrouver la fortune de Ferdinand Magellan, disparue il y a 500 ans.