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Kara a désormais quitté la sécurité de son emploi d'assistante de Cat Grant afin de découvrir ce qu'elle voulait vraiment faire de sa vie. En tant que Supergirl, la jeune femme travaille avec le DEO (Département des Opérations Extraterrestres) afin de protéger les citoyens de National City et de trouver Jeremiah et Cadmus. Au fil des épisodes, elle s'associera à Superman afin de combattre de nouveaux méchants tout en essayant de trouver un équilibre entre sa vie personnelle et sa vie de super héroïne.