L'Amie prodigieuse raconte l'histoire d'Elena Greco, qui suite à la disparition de sa plus vieille amie, Lila, décide d'écrire le récit de leur rencontre, alors qu'elles étaient toutes les deux en pre
A la fin des années 1950, Elena et Lila vivent dans un quartier défavorisé de Naples. Malgré des études brillantes, Lila abandonne l'école pour travailler avec son père dans sa cordonnerie.