Depuis son adolescence, Enola Holmes mène une vie de femme indépendante en plein coeur de Londres. Un beau jour, une jeune lady en détresse vient implorer l'aide de Sherlock.
Londres, printemps 1889. Le docteur Watson est introuvable. Enola veut résoudre ce nouveau cas mais doit éviter d'être reconnue par son frère Sherlock, qui mène aussi sa propre investigation.