Nathan Drake, voleur astucieux et intrépide, est recruté par le chasseur de trésors chevronné Victor "Sully" Sullivan pour retrouver la fortune de Ferdinand Magellan, disparue il y a 500 ans.
Suite à un énorme malentendu, deux amis d'enfance, chacun persuadé que l'autre n'a plus que quelques mois à vivre, décident de tout plaquer pour rattraper le temps perdu.
Le rêve de Tad Stones est d'être reconnu comme un grand archéologue mais toutes ses tentatives pour se faire accepter par Ryan, le brillant chef d'expédition et ses collègues tournent au fiasco.