En 2154, deux catégories de personnes coexistent : les riches à l'abri dans une station spatiale, et les autres, abandonnées sur une Terre surpeuplée et ruinée.
Nathan Drake, voleur astucieux et intrépide, est recruté par le chasseur de trésors chevronné Victor "Sully" Sullivan pour retrouver la fortune de Ferdinand Magellan, disparue il y a 500 ans.